(Na slici: hemijska struktura molnupiravira. Ovaj tekst je prethodno objavljen na stranici Nauka u Srbiji.)
Kako dokazati da neki novi lek funkcioniše i da je siguran? Najpre se uradi dvostruko slepa studija, kontrolisana placebom, koju nadgleda nezavisni konzilijum stručnjaka. Taj konzilijum ima široke moći, i može da naredi zaustavljanje studije iz različitih razloga: zbog neželjenih nuspojava (što skoro uvek znači da lek nikada neće izaći na tržište), zbog neefikasnosti (nema znakova da lek pomaže) ili zbog tehničkih problema u izvođenju studije.
Međutim, postoji i jedan pozitivan razlog za prekid studije: zaustavljanje zbog efikasnosti. Naime, ako se brzo pokaže da lek pomaže i spasava živote i da nema značajnih neželjenih nuspojava, postaje nemoralno davati placebo ljudima u okviru studije. Studija se, u tom slučaju zaustavlja i svi se prebacuju na lek.
To se upravo danas desilo sa molnupiravirom u studiji dejstva protiv kovida [1]. Ovo znači da je na putu prvi lek koji izgleda zaista deluje protiv virusa i koji se može uzeti oralno, kao tableta.
Dizajn studije je jednostavan. Angažovani su ljudi kojima je dijagnostikovan kovid kroz pozitivne testove (zatim dodatno potvrđene drugim testom) i koji imaju makar jedan ozbiljan faktor rizika (preko 60 godina starosti, gojaznost, dijabetes ili srčane bolesti).
Svi uključeni u studiju su dobili četiri tablete na dan, tokom pet dana: pacijenti su po principu slučajnosti sortirani u dve grupe: oni u tretman grupi su dobili lek molnupiravir, ostali su dobili inertne tablete.
U trenutku zaustavljanja studije, u placebo grupi je bilo 377 osoba. Od njih je 14,1% završilo u bolnici i osmoro je umrlo. U tretman grupi je bilo 385 ljudi, od kojih je 7,3% završilo u bolnici, i među kojima nije bilo nijedne smrti.
Ovo je daleko najveća efikasnost od svih lekova koji su primenjeni protiv kovida do sada. Oko 50% smanjen broj hospitalizacija, plus potpuni nedostatak smrtnih slučajeva od virusa!
Očekuje se da će podaci biti podneti FDA i EMA za hitnu potvrdu u toku sledećih par nedelja i moguće je da će lek postati široko dostupan do kraja godine ili početkom 2022.
Pre nego što se suviše oduševimo, malo kišnih oblaka koje treba imati u vidu
Ovo je prva studija, broj pacijenata je relativno mali i očekivanja moraju biti u skladu sa time. Molnupiravir će verovatno značajno smanjiti učestalost teške bolesti i hospitalizacije, ali skoro je sigurno da neće baš stoprocentno štititi od smrti.
Važniji problem sledi iz mehanizma dejstva: molnupiravir je lek iz klase nukleotidnih analoga. Šta ovo znači?
Kada se vaša ćelija deli, ona mora da iskopira svoju DNK, tako da obe ćerke-ćelije dobiju po jednu kopiju. DNK se sastoji od pojedinačnih nukleotida, onih čuvenih “slova” A, T, C, i G. U vašim ćelijama jedan određeni protein, DNK polimeraza, hvata ta pojedinačna “slova” i uklapa ih u novi DNK niz, prepisujući DNK iz majke-ćelije. Ovo prepisivanje je visoko kontrolisan proces, sa mnogo pauza, korekcija, i čak pokreta unazad, kojima se kopirane informacije brišu pa ponovo pišu ispočetka — jer je za naš organizam od ključne važnosti da se DNK iskopira bez grešaka. Greške u kopiranju su veliki uzrok raznih bolesti, uključujući tu i rak [2].
Virusi takođe imaju svoje polimeraze, pomoću kojih kopiraju sopstveni genom, što je neophodno za virusnu replikaciju. Međutim, za razliku od ljudskog tela, oni imaju drugačije prioritete: njima je važno da se što brže razmnože i proizvedu što više virusnih čestica. Ako neki od tih novoproizvedenih virusa sadrže ogromne greške zbog kojih propadnu, nije bitno, ima milion drugih koji će odraditi posao. Otuda virusne polimeraze ne proveravaju i ne popravljaju greške u “prepisivanju” sa istom pažnjom kao ljudske [3, 4].
I to predstavlja razliku koja se može iskoristiti za napad na virus. Naime, ako virusu “podmetnemo” nešto što izgleda kao nukleotid, ali to u stvari nije, nepažljiva virusna polimeraza može da ga ubaci u virusni genom. Nasuprot tome, naša ljudska polimeraza primeti da tu nešto ne valja i preskoči uljeza. Time broj mutacija u genomu virusa skače na neodrživo visok nivo: virus se razmnožava, ali ogromna većina novonastalih čestica je toliko izudarana mutacijama da nisu više sposobne za dalje razmnožavanje i procese zaraze.
Mnogi naši antiviralni lekovi se zasnivaju na ovom principu — recimo aciklovir (koji se često koristi protiv herpesa), koji je nefunkcionalni analog guanina (slova “G”). Takođe i AZT, lek protiv side, koji je analog timidina (slova “T”).
Međutim, tu nalećemo i na opasnost: iako naša polimeraza u većini slučajeva primećuje problematičan nukleotid, to ne znači da je on potpuno bezopasan. Da li ga odbija odmah ili ga prvo ugradi u DNK, pa onda ispravlja? Da li ga ugradi u DNK a da to i ne primeti, pa onda tek kasnije sistemi za popravku grešaka moraju da uskaču i rešavaju problem?
Ovo zavisi od toga koliko je ovaj lažni nukleotid hemijski sličan onim pravima, a od toga zavise i nuspojave. Aciklovir je, recimo, jako dobro tolerisan i siguran je čak i za trudnice. Ali AZT ima ogromne nuspojave (mučnina, problemi sa krvnom slikom, sa jetrom itd.), jer dovodi do problema i zastoja u replikaciji raznih vrsta ljudskih ćelija. Otud, veoma je važno pitanje koliko i kako lekovi ove vrste utiču na ljudsku DNK replikaciju.
U Srbiji je sad tokom Delta talasa dosta široko davan favipiravir, takođe analog nukleotida, koji ima dosta snažne mutagene efekte (pogotovo ne sme da se koristi u trudnoći, jer izaziva teške poremećaje kod novorođenčadi). Zbog mutagenog potencijala, nije odobren za korišćenje u UK i SAD; tamo gde ga ima, prodaje se na osnovu dozvole za korišćenje koju je dobio u Japanu.
Molnupiravir je analog citidina (slovo “C”) i originalno je bio ciljan za lečenje teških oblika gripa, ali je razvoj išao sporo zbog toksikoloških problema. Drugi analozi nukleotida slični molnupiraviru naleteli su na probleme uzrokovane visokim nivoima mutacija u ljudskim ćelijama, pošto naša polimeraza nije uspevala da ih dovoljno dobro prepozna kao pogrešne. Kompanija Pharmasset je pokušala da razvije lek, pa je zatim odustala zbog problema povezanih sa mutagenezom.
Ovo je bilo i predmet skandala prošle godine: dr Rik Brajt (vrlo poznat imunolog i stručnjak za javno zdravlje) je od 2016. do 2020. bio direktor BARDA (Biomedical Advanced R&D Authority), američke državne organizacije koja nadgleda najnaprednije korake u biomedicinskoj nauci. On je 2020. dao ostavku zbog Trampove katastrofalne politike prema koronavirusu… ali je u ostavci takođe pomenuo da se protivi daljem razvoju molnupiravira (tada poznatog kao EIDD-2801), jer je smatrao da je to politički motivisano ulaganje novca u razvoj leka koji ima male šanse da izađe na tržište [5].
E, sad. Podaci su podaci [1, 6] i može se ispostaviti da je Brajt prosto pogrešio u svojoj proceni potencijala koji molnupiravir ima. Ali mutageneza je nešto što se mora pažljivo posmatrati i pratiti. U svakom slučaju, bez dosta dodatnih istraživanja, ovo ostaje lek za rizične grupe i za one kod kojih bolest krene u lošem pravcu. Svakako se nikako ne sme koristiti kod trudnica ili kod žena koje mogu ostati trudne tokom perioda korišćenja.
Još jedan dodatni problem predstavlja dostupnost. Merck očekuje da će do kraja godine proizvesti oko deset miliona doza molnupiravira. Cena još uvek nije jasna. Zbog toga ostaje da se vidi gde će ovaj lek biti dostupan, kada će doći na tržište, u kojoj količini i po kojoj ceni…
Sve u svemu, ovo je i dalje vrlo dobar razvoj stvari. Molnupiravir je lek na koji mogu da se oslone imunokompromitovani ljudi, stariji i oni koji ne mogu da prime vakcinu iz medicinskih razloga. Svakako je dobro imati još jednu strelu u arsenalu koji možemo koristiti protiv kovida. Ali… pažljivo, i polako, ovo nije bez negativnih strana i ograničenja.
Reference
[1] https://www.merck.com/…/merck-and-ridgebacks…/
[2] O čemu smo pričali u prethodnom tekstu: https://milesbabbage.com/uproscene-osnove-biologije-raka/
[3] Long, C., Romero, M. E., La Rocco, D., & Yu, J. (2021). Dissecting nucleotide selectivity in viral RNA polymerases. Computational and structural biotechnology journal, 19, 3339–3348. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2021.06.005
[4] Domingo, E., García-Crespo, C., Lobo-Vega, R., & Perales, C. (2021). Mutation Rates, Mutation Frequencies, and Proofreading-Repair Activities in RNA Virus Genetics. Viruses, 13(9), 1882. https://doi.org/10.3390/v13091882