(Slika: The COVID-19 Genomics UK Consortium. Tekst je originalno objavljen u okviru publikacije “Nauka u Srbiji.”)
1. Omikron soj
U vestima je poslednjih dana u toku panika oko Omikron soja, otkrivenog prvi put u Južnoj Africi. Mnoge države su reagovale odmah tako što su blokirale internacionalna putovanja (ponekad potpuno, ponekad samo iz zemalja gde je nova varijanta već primećena). SZO je stavila varijantu na listu i dala joj zvanično ime. Predsednik kompanije Moderna je izjavio da je veoma zabrinut kombinacijom mutacija u ovom soju. Berze su pale u većini država.
Sve ovo je razumljivo u svetlu principa da se nadamo najboljem, ali se spremamo za najgore. Ali panika ne pomaže.
Pogledajmo šta (u stvari) znamo o Omikronu?
- Ovo je soj koji sadrži veliki broj mutacija koje su već primećene u drugim sojevima širom sveta [1]. Većina ili povećava prenosivost virusa ili omogućava zaobilaženje stečenog imuniteta. Većina ovih mutacija je takođe nastala nezavisno više puta u raznim krajevima sveta (u pitanju su visoko selektivne promene). Omikron je značajan zato što sve te mutacije kombinuje u jedan paket, tzv. „zbirku najvećih hitova“ (da parafraziram genijalnog hemičara Dereka Loua).
- Nije jasno da li je ovaj soj zaista nastao u Južnoj Africi, ili u Africi uopšte. Primećeni su slučajevi koji su već bili prisutni u Evropi pre nego što je soj otkriven u Africi. Omikron pokazuje veliki i nagli skok u broju zaraženih u poređenju sa prethodnim varijantama, što otežava potragu za izvorom.
- Verovatno je da je Omikron zarazniji od Delta soja. Početno širenje Omikrona kroz populaciju je brže, i novi soj uspešno potiskuje Deltu (svi prethodni sojevi su gubili trku sa Deltom).
- Do sada je sigurno da Omikron lakše zaobilazi postojeći imunitet od preležane bolesti. Na ovo su ukazivali i preliminarni podaci iz Južne Afrike, ali sada i čvrsta merenja iz UK [18, 21]. Kod Delta soja, samo oko 0.4% infekcija su bile reinfekcije; kod Omikrona, ta cifra je trenutno 7%, i raste dalje.
- Omikron značajno zaobilazi neutrališuća antitela stečena od vakcina [19, 20]. Revakcinisani ljudi, otud, mogu da očekuju veći rizik zaraze od ovog soja. Međutim, ovo ne znači da virus potpuno zaobilazi imuni odgovor: ćelijski imunitet i dalje štiti, a neutrališuća antitela i dalje drastično smanjuju mogućnost nastanka teških oblika bolesti.
- Omikron takođe ne menja ni osnovni pristup pandemiji. Busteri su postali neizbežni još tokom leta, kada je uočeno da imunitet od prve dve doze opada, i kada su počeli talasi Delta varijante. Od tog trenutka je bilo jasno da će buster (pre ili kasnije) biti neophodan većini ljudi. Omikron sada samo podiže urgentnost buster doze..
- Iako je efektivnost vakcine manja protiv Omikrona, busteri povećavaju nivoe neutrališućih antitela skoro 100 puta [17], što negira najveći deo gubitka u efikasnosti. Dve vakcine sa busterom za sada pokazuju značajan nivo zaštite u sprečavanju infekcije, i vrlo visok stepen zaštite od srednjih i teških oblika bolesti. Isto važi i za osobe koje su i vakcinisane, i preležale kovid.
- Preliminarni podaci ukazuju da veliki broj zaraženih ima blaže oblike bolesti, i da je broj hospitalizacija i smrti manji nego kod Delte (u odnosu na broj zaraženih). To je ohrabrujuće, ali opet — nemamo još dovoljno podataka. Moguće da je bolest blaža u Južnoafričkoj populaciji koja je preležala Beta soj, ali da neće biti blaga u ostatku sveta. Moguće je i da još nije prošlo dovoljno vremena od početka talasa da vidimo posledice na bolnički sistem. Potrebno je još vremena i još informacija da bi smo znali o kom nivou opasnosti pričamo.
Moj lični stav po ovom pitanju je da ne treba unapred paničiti. Za sada još nemamo katastrofu u Južnoj Africi, mada imamo porast u broju slučajeva. Imamo podatke da je virus prisutan već više nedelja u mnogim drugim državama, takođe bez katastrofe (tj. nivo katastrofe je ostao isti kakav smo gledali sa Delta sojem). Do kraja januara ćemo imati mnogo bolju ideju.
U međuvremenu, situacija ostaje ista: mere zaštite kada je broj zaraženih visok, vakcinacija i busteri za što veći broj ljudi, što će omogućiti građenje kolektivnog imuniteta.
Važno je i pitanje kako je virus napravio ovako veliki i nagli skok?
Moguće je da se radi o evoluciji u okviru neke nevakcinisane populacije koja nije pažljivo praćena (što ne bi bilo neobično, ako je izvor zaista Afrika). Moguće je takođe da se ovaj soj razvio u jednom imunokompromitovanom pacijentu koji je bio bolestan mesecima (jer kod takvih pacijenata, virus ima prilike da evoluira kroz više desetina ili čak stotina generacija, polako skupljajući i razmnožavajući najefikasnije mutacije).
Najopasnija opcija je da je virus prešao na neku drugu vrstu životinja, tamo evoluirao nekoliko meseci, pa se zatim vratio među ljude. Mi znamo da ovaj virus zaražava mnogo drugih vrsta (pogotovo iz porodice mačaka, ali recimo i neke vrste jelena i drugih preživara). Ako se skokovi među vrstama događaju vrlo lako, to preti da postane izvor daljih problema u budućim godinama.
2. Šta ovo znači za dalji put pandemije?
Tekst „Koronavirus: Kraj igre ili Rat beskraja“ pisan je u martu 2021. i u njemu se, između ostalog, nalazi i sledeći paragraf:
„Najbolji pravac je ‚Kraj Igre‘. U ovom slučaju, većina odraslih će steći osnovnu otpornost kroz vakcinaciju, brzo, naglo, i masovno širom celog sveta. Onda će ta otpornost pre ili kasnije da opadne, ali ne na nulu, i ljudi će se zaraziti… ali zbog tog delimičnog imuniteta, bolest će biti samo prehlada, ili čak asimptomatična. Neko vreme će verovatno postojati opcione dodatne vakcine, za one koji su osetljivi, ili koji imaju slabiji imuni sistem. Bilo kroz dodatne vakcine, bilo kroz dalje izlaganje, ovakva ponovna stimulacija osnovne otpornosti stečene iz vakcina će proizvesti trajni imunitet prema SARS-CoV-2. Istu kao otpornost prema drugim koronavirusima koju smo stekli u detinjstvu.“
Ovo je bio opis idealnog pravca kojim je moglo da se ide, u kontekstu početnog virusa i tada dominantnog Alfa soja.
U međuvremenu se proširio (daleko zarazniji) Delta soj, koji je učinio sliku značajno lošijom. Iako dve doze Pfizer, Moderna, J&J, AstraZeneca, ili Sputnik vakcina zaista svode bolest na prehladu kod velike većine primalaca, to nije slučaj kod značajnog broja ljudi koji su primili Sinofarm (kao što smo detaljno objasnili još u avgustu, sa predviđanjem vezanim za posledice, koje se, na žalost, ostvarilo; takođe, pogledajte napomenu na kraju ovog teksta).
Sa Delta sojem, kod starijih ljudi i onkoloških bolesnika može biti problema i ako su primljene dobre vakcine: ako se dobije velika doza virusa tokom izlaganja, Delta se suviše brzo širi kroz organizam i imuni sistem ne stiže da se sa time izbori.
Međutim, ni Delta ni Omikron ne menjaju osnovne principe imunologije. Postepeno sticanje široke otpornosti se nastavlja i otpornost prema virusu se gradi korak po korak, što možemo jasno da vidimo ako uporedimo situaciju u državama sa različitim nivoima vakcinacije:
U ovom poređenju možemo da vidimo kako je Delta soj svuda proizveo nove talase zaraze bez obzira na vakcine, ali da je broj hospitalizacija i smrti daleko manji u državama u kojima je stopa vakcinacije visoka.
Ne moramo se čuditi što su bogate zapadne države vakcinisale ogromnu većinu svojih građana (i sada aktivno vakcinišu decu), dok su siromašne (najčešće kroz propagandu u medijima i na društvenim mrežama) ubedile svoje ljude da umesto vakcine izaberu virus. Našu naivnost i spremnost da verujemo u prazne priče smo već platili ogromnom količinom bolesti i smrti; a koštaće nas i u budućnosti, kroz hronične bolesti i oštećenja koja je kovid ostavio kod velikog broja ljudi.
Ali, tu smo gde smo. Prošlo je onako kako smo kolektivno izabrali, ne vredi o tome više mnogo pričati. Vakcinisali su se oni koji su hteli; veliki deo onih koji se nisu vakcinisali su preležali virus; kolektivni imunitet polako raste, među onima koji su preživeli.
2.1. Imunitet od preležane bolesti ne treba ignorisati
Krajem avgusta, kroz naše medije je odjeknuo preprint iz Izraela u kome se tvrdilo da preležana kovid infekcija pruža mnogo veći nivo zaštite nego vakcinacija [2]. Prošlo je nekoliko meseci, a ta studija i dalje nije zvanično objavljena, jer ne može da prođe kroz naučni pregled — pre svega zbog jedne elementarne greške u analizi podataka. Naime, studija je pokazala „prednost“ infekcije tako što su izabrali uzorak ljudi koji su, prvo, mlađi od proseka, a drugo, izabrani od onih koji su preživeli kovid bez značajnih posledica. Onda su taj pažljivo izabrani uzorak uporedili sa vakcinisanim ljudima koji nikada nisu imali kovid i koji se prvi put susreću sa Delta sojem. Sa takvom analizom se svašta može tvrditi.
Treba biti obazriv. Ovo ne znači da je preležana bolest nebitna. Studija američkog Centra za kontrolu bolesti pokazuje da vakcinisani ljudi imaju znatno manju šansu ponovne infekcije i hospitalizacije nego ljudi koji su preležali bolest [3], ali preležana bolest i dalje pruža značajnu zaštitu. Većina drugih podataka nalazi manje razlike između vakcinacije i preležane bolesti, sa uporedivim nivoima zaštite tokom prvih nekoliko meseci [4, 5, 6].
Ovo ne znači da postoji znak jednakosti po pitanju imuniteta. Očigledno, za sticanje imuniteta bez vakcine potrebno je prvo preživeti bolest; zatim, potrebno je proći bez oštećenja pluća, srca, i krvotoka, koja mogu da učine sledeću infekciju rizičnijom. Virus takođe ometa imuni sistem kako god može i preležana infekcija kod mnogih osoba proizvodi ograničenu vrstu imuniteta, koja je lakša za zaobilaženje kasnijim mutacijama [7]. Većina ljudi ostaje sa značajnim nivoom ukupne otpornosti bez obzira na težinu bolest [8, 9], ali im je nivo neutrališućih antitela niži ako su imali blagu bolest [10, 11] — što čini takve osobe zaraznijim za druge ako kod njih dođe do ponovne zaraze.
Većina naučnih studija, uključujući tu i one koje pokazuju značaj imuniteta stečenog kroz preležanu bolest, otud i dalje savetuje da svi treba da se vakcinišu. Ovome doprinose studije koje su primetile ogromne nivoe otpornosti kod ljudi koji su preležali virus i primili vakcinu [12, 13].
Na to možemo dodati još jedan veoma zanimljiv eksperiment [14]. Naime, naučnici su u laboratoriji generisali veliki broj veštačkih segmenata virusnog „šiljka“ sa različitim mutacijama i testirali sposobnost antitela da neutrališu takve mutante. Pokazalo se da se mogu razviti mutanti koji zaobilaze imunitet od preležane bolesti, kao i mutanti koji zaobilaze imunitet od vakcine — ali da je jako teško naći mutacije koje zaobilaze kombinovani imunitet od preležane bolesti i vakcine zajedno. U nekim delovima naučne literature ovaj kombinovani imunitet je stekao i ime hiperimunitet.
(Ako se pitate šta ovo znači za nas vakcinisane, ne brinite: svi ćemo godinama naletati na virus s vremena na vreme, u raznim sojevima, i naš imuni sistem će povrh antitela stvorenih na osnovu vakcine graditi tu dalju kombinovanu imunu reakciju.)
2.2. Imunitet opada kroz vreme bez obzira na izvor
Postepeni pad imuniteta kroz vreme važi za vakcine, ali i za i imunitet stečen tako što se bolest preleži [15]. Posle određenog vremena, nivo antitela u organizmu opada i osoba ponovo može da se zarazi — trenutne projekcije za ljude koji su preležali virus i koji se nisu vakcinisali daju vremenski period od 9–16 meseci kao prosek do reinfekcije.
Ovo nije samo slučaj kod koronavirusa. Herpesvirusi, rinovirusi, grip… mnogi mogu da budu značajno infektivni i da proizvedu značajnu bolest čak i kod ljudi koji su ih prethodno preležali.
Međutim, veći broj izlaganja daje imunom sistemu prilike da nauči kako da se sa više strana bori protiv određenog patogena. Zbog toga, za većinu dečijih bolesti, mi primamo tri do šest doza vakcine [16]. Kod bolesti za koje se ne vakcinišemo u većini slučajeva imamo nekoliko izlaganja (i bolovanja) pre nego što razvijemo generalnu otpornost.
Svi smo kao deca preležali svaku od četiri stare vrste koronavirusa, više puta, razne sojeve; to je bio značajan broj naših dečjih prehlada. I to nas nije učinilo potpuno imunim: kao odrasli i dalje možemo da povremeno dobijemo koronavirusne prehlade, a kod starijih to može da bude i ozbiljna bolest.
Koliko doza će trebati za ovaj novi virus? Kada ćemo moći da stanemo?
Države sa visokom stopom vakcinacije su pokazale pravac — u zadnjih nekoliko meseci su prošle kroz velike talase infekcija, ali sa malim brojem hospitalizacija i smrti. Da bi to ostalo tako, biće potreban buster, pre svega u starijoj populaciji. Koliko će on trajati, videćemo; ali početni podaci pokazuju ogromno pojačanje nivoa opšte otpornosti nakon bustera, ne samo povratak na isti nivo kao posle prve dve vakcine.
Važan skup novih podataka je prikazan pre par nedelja u okviru sastanka američkog CDC po pitanju vakcinacije [17]. Radi se o studiji dr Roberta Atmara (Bejlor Koledž), u kojoj se ispitivao efekat kombinacije različitih vakcina sa različitim busterima. Moramo primetiti da je ovo drugačija situacija nego u našim krajevima: u SAD su davane tri vakcine: Johnson&Johnson (Ad26 COV2.S), Moderna (mRNA-1273), i Pfizer (BNT162b2). Ali pošto su to ipak tri različite vakcine, možemo da procenimo efektivnost bustera makar indirektno.
Na sledećoj slici možete videti prve važne zaključke. U okviru svakog dela vidite tri panela, jedan za svaku od tri moguće vakcine koje su dobijene u početku. Prva grupa od tri su ljudi koji su primili Moderna buster; srednja je primila J&J kao buster; a desna grupa je primila Pfizer. Tako ovde imate svaku moguću kombinaciju početne vakcine i bustera, bar za ove tri vrste.
Žuto označava početni imunitet, plavo imunitet 15 dana nakon bustera, a roze imunitet 29 dana nakon bustera.
Obratite pažnju na skalu: skok u nivou neutrališućih antitela je dva reda veličine, tj. povećanje za oko sto puta! Jedini izuzetak je J&J vakcina kombinovana sa J&J busterom, kod koje efekti nisu toliko dobri.
Zbog senke Omikrona, još je važnija sledeća slika:
Na ovoj slici je aktivnost antitela protiv specifičnih sojeva virusa, pre i posle bustera. Vidimo značajan odgovor na početni soj, manji na Alfu, i najmanji na Beta soj (koji najviše zaobilazi imunitet). Veliki deo pretnje Omikrona dolazi otuda što kombinuje mutacije za infektivnost koje smo videli kod Delta soja sa mutacijama za zaobilaženje prethodnog imuniteta iz Beta soja. Ali ovde vidimo da je aktivnost nakon bustera odlična za sve ispitane vakcine, nezavisno od soja. Ovi podaci daju nadu da će se vakcine održati relativno dobro i pred Omikronom.
3. Lekovi
U našem globalnom neuspehu kontrole virusa najviše su na gubitku oni koji ne mogu da se vakcinišu ili oni kojima je imuni sistem slab i odgovor na vakcinu mali (vrlo stare osobe, onkološki bolesnici, autoimuni bolesnici na biološkim terapijama…). Zaštita te populacije je važan aspekt izlaska iz pandemije. Takođe, kod ljudi kod kojih virusna infekcija probije zaštitu od vakcine ili kod nevakcinisanih, sprečavanje teške bolesti i smrti predstavlja težak problem. U takvim slučajevima, direktne medicinske intervencije su kritične, pogotovo u vidu lekova.
Najveći problem u lečenju virusa je što oni uglavnom koriste naše sopstvene ćelije i biološke procese za svoje razmnožavanje i širenje. Lekovi koji bi delovali protiv tih procesa bi bili jednako opasni i za virus i za nas same. Otud, potrebno je naći način da se napadne neki aspekt biologije virusa koji ljudska biologija ili ne poseduje ili bar bolje toleriše. Do sada smo našli dva takva leka protiv SARS-CoV-2 virusa.
Prvi od njih je Molnupiravir, o kome je već pisan ceo detaljan tekst. Molnupiravir pokušava da iskoristi sklonost virusa da se replikuju što brže mogu tako što „podmetne“ loš sastojak za RNK lance. Naše ćelije, koje funkcionišu sporije i pažljivije, primete da taj sastojak nije dobar i odbace ga. Ali virusi u žurbi ubace to u svoju RNK i proizvedu sledeću generaciju virusnih čestica, koja je oštećena i nefunkcionalna.
Međutim, ljudsko odbacivanje pogrešnog sastojka nije savršeno, zbog čega postoje rizici. Molnupiravir se ne sme davati trudnicama, niti se može koristiti generalno tokom dužih perioda vremena. Takođe, efektivan je samo ako se da u samom početku infekcije i mora da se pažljivo prepisuje zbog potencijalnih interakcija. Videćemo koliko široko korišćenje će biti dozvoljeno; moguće je da će lek dobiti hitnu potvrdu samo za ljude sa značajnim faktorima rizika. Međutim, moguće je i da neće dobiti potvrdu, naročitu u svetlu rezultata koji pokazuju da je efikasnost u sprečavanju smrtonosnih ishoda manja nego što se očekivalo (uzmite u obzir da govorimo o oko 30%, što nije beznačajno).
Drugi lek je Paxlovid, koji deluje kao inhibitor virusne proteaze [18]. Naime, virus proizvodi svoje proteine u vidu jednog dugačkog lanca — efektivno, on pakuje sve proteine u jedan veliki mega-protein. Virusna proteaza onda seče taj ogromni protein na manje komade, koji time postaju funkcionalni delovi virusa. Ako se ta proteaza blokira, virus ostaje bez potrebnih sastavnih delova potrebnih za proizvodnju novih viralnih čestica, što sprečava širenje dalje od prvih inficiranih ćelija u organizmu.
U prvoj studiji Paxlovida, od 996 pacijenata koji su primili lek, devetoro je hospitalizovano i nijedan nije umro. U kontrolnoj populaciji, od 997 pacijenata koji nisu dobili lek već samo standardne tretmane, 68 je bilo hospitalizovano i 17 je zatim umrlo. Ovo je vrlo visok nivo efikasnosti i jako obećava.
Problem sa ovim lekom je eliminacija. Naša jetra stalno čisti organizam od stranih supstanci, uključujući tu i lekove, i Paxlovid je vrlo osetljiv na to: u čistom obliku, ne bi mogao da se daje uopšte, jer bi ga jetra uništila i izbacila brže nego što bi on mogao da deluje protiv virusa. Zbog toga, Paxlovid se pakuje u kombinaciju sa ritonavirom — lekom koji se inače koristi protiv HIV virusa i koji nema nikakvog efekta na kovid. Ali ritonavir jako dobro usporava funkcije jetre koje inače uništavaju Paxlovid, što mu daje dovoljno vremena da zapravo zaustavi virusnu proteazu i time spreči replikaciju virusa.
Ovo je genijalno rešenje u kratkom roku da bi se proizveo lek koji može da pomogne i smanji broj smrti u tekućoj pandemiji. Ali ovaj pristup ima i svoju cenu: značajne interakcije sa drugim lekovima, za šta su potrebne mere opreza — zbog čega možemo da očekujemo da će prepisivanje ovog leka biti relativno kompleksno. Tokom sledećih meseci, videćemo da li će i kada moći da počne šira ili preventivna upotreba.
4. Zaključak
Omikron na stranu, za sada se većina indikatora kreće u pravcu završetka pandemije. Kolektivni imunitet raste (negde kroz veliki broj vakcinisanih, negde kroz veoma popunjena groblja). Polako dolaze lekovi koji deluju direktno protiv virusa. Za sve veći broj ljudi, ovo postaje nova vrsta prehlade ili, u najgorem slučaju, nova vrsta gripa.
Do kraja januara ćemo imati mnogo više podataka o Omikronu; o efektima kovida u državama u kojima se sledeći talas poklopi sa zimskim virusima; o efektivnosti novih lekova u široj praksi; a stići će i prve procene dugotrajnosti buster vakcina. Ima još mnogo nepoznanica, ali vidi se nešto što izgleda kao svetlost na kraju tunela.
. . .
Dodatna napomena o Sinofarm vakcini
Sinofarm vakcina je u našim krajevima bila dvosekla oštrica. Početkom 2021. godine, vakcinacija bilo kojom vakcinom je bila veoma važna da bi se smanjila smrtnost i bolest kada je u naše krajeve došao Alfa soj (B.1.1.7). Ali zatim su napravljene dve greške.
Prvo, dok su države poput UAE i Bahreina odmah reagovale na podatke o efikasnosti i počele da daju bustere svima koji su primili Sinofarm, Srbija je čekala na direktive iz SZO koje nikada nisu došle. Busteri su počeli da se daju tek u avgustu, kada je Delta talas već počeo kod nas.
Drugo, umesto da se prihvati činjenica da Sinofarm nije dovoljno efektivan, pogotovo protiv Delte i pogotovo baš kod starijih ljudi, koji su najosetljiviji — mnogi naši lekari su savetovali da se Sinofarm daje i kao buster doza. Ovo je odluka koju je teško odbraniti u svetlu postojećih podataka o efikasnosti Sinofarma (pogotovo velikih studija iz Bahreina koje su jasno pokazale lošu aktivnost u starijoj populaciji [17]).
Rezultat ovih odluka smo videli od septembra do novembra 2021. Mada su potpuno nevakcinisani činili ogromnu većinu teško bolesnih i umrlih, bilo je daleko previše teških slučajeva i smrti među starijim ljudima koji su primili Sinofarm. Povrh toga, ovo je proizvelo dodatnu zbunjenost u javnosti, jer eto, imali smo vakcinisane koji umiru, što je povećalo nepoverenje prema vakcinaciji generalno.
. . .
Reference:
[1] https://covariants.org/variants/21K.Omicron
[2] Preprint Izraelske studije: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.24.21262415v1.full-text
[3] CDC studija, podaci iz devet američkih država: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/pdfs/mm7044e1-H.pdf
[4] Upozorenje: mada je ovo NEJM, nije u pitanju studija, već pismo uredniku. Podaci su dobri, ali su metodološki ograničeni i nisu onoliko snažni kao što izgledjau na prvi pogled. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2108120?query=featured_home
[5] Slezak, J., Bruxvoort, K., Fischer, H., Broder, B., Ackerson, B., & Tartof, S. (2021). Rate and severity of suspected SARS-Cov2 reinfection in a cohort of PCR-positive COVID-19 patients. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 27(12), 1860.e7–1860.e10. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.07.030
[6] Vitale, J., Mumoli, N., Clerici, P., De Paschale, M., Evangelista, I., Cei, M., & Mazzone, A. (2021). Assessment of SARS-CoV-2 Reinfection 1 Year After Primary Infection in a Population in Lombardy, Italy. JAMA internal medicine, 181(10), 1407–1408. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.2959
[7] Hou, H., Zhang, Y., Tang, G., Luo, Y., Liu, W., Cheng, C., Jiang, Y., Xiong, Z., Wu, S., Sun, Z., Xu, S., Fan, X., & Wang, F. (2021). Immunologic memory to SARS-CoV-2 in convalescent COVID-19 patients at 1 year postinfection. The Journal of allergy and clinical immunology, S0091–6749(21)01392–0. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.09.008
[8] Nielsen, S. S., Vibholm, L. K., Monrad, I., Olesen, R., Frattari, G. S., Pahus, M. H., Højen, J. F., Gunst, J. D., Erikstrup, C., Holleufer, A., Hartmann, R., Østergaard, L., Søgaard, O. S., Schleimann, M. H., & Tolstrup, M. (2021). SARS-CoV-2 elicits robust adaptive immune responses regardless of disease severity. EBioMedicine, 68, 103410. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103410
[9] Sherina, N., Piralla, A., Du, L., Wan, H., Kumagai-Braesch, M., Andréll, J., Braesch-Andersen, S., Cassaniti, I., Percivalle, E., Sarasini, A., Bergami, F., Di Martino, R., Colaneri, M., Vecchia, M., Sambo, M., Zuccaro, V., Bruno, R., Sachs, M., Oggionni, T., Meloni, F., … Pan-Hammarström, Q. (2021). Persistence of SARS-CoV-2-specific B and T cell responses in convalescent COVID-19 patients 6–8 months after the infection. Med (New York, N.Y.), 2(3), 281–295.e4. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.02.001
[10] Guthmiller, J. J., Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N. Y., Utset, H., Stamper, C. T., Dugan, H. L., Miller, W. D., Huang, M., Dai, Y. N., Nelson, C. A., Hall, P. D., Jansen, M., Shanmugarajah, K., Donington, J. S., Krammer, F., Fremont, D. H., … Wilson, P. C. (2021). SARS-CoV-2 Infection Severity Is Linked to Superior Humoral Immunity against the Spike. mBio, 12(1), e02940–20. https://doi.org/10.1128/mBio.02940-20
[11] Chen, X., Pan, Z., Yue, S., Yu, F., Zhang, J., Yang, Y., Li, R., Liu, B., Yang, X., Gao, L., Li, Z., Lin, Y., Huang, Q., Xu, L., Tang, J., Hu, L., Zhao, J., Liu, P., Zhang, G., Chen, Y., … Ye, L. (2020). Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19. Signal transduction and targeted therapy, 5(1), 180. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00301-9
[12] Goel, R. R., Painter, M. M., Apostolidis, S. A., Mathew, D., Meng, W., Rosenfeld, A. M., Lundgreen, K. A., Reynaldi, A., Khoury, D. S., Pattekar, A., Gouma, S., Kuri-Cervantes, L., Hicks, P., Dysinger, S., Hicks, A., Sharma, H., Herring, S., Korte, S., Baxter, A. E., Oldridge, D. A., … Vanderbeck, A. N. (2021). mRNA vaccines induce durable immune memory to SARS-CoV-2 and variants of concern. Science (New York, N.Y.), eabm0829. Advance online publication. https://doi.org/10.1126/science.abm0829
[13] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/vaccine-induced-immunity.html
[14] Schmidt, F., Weisblum, Y., Rutkowska, M., Poston, D., DaSilva, J., Zhang, F., Bednarski, E., Cho, A., Schaefer-Babajew, D. J., Gaebler, C., Caskey, M., Nussenzweig, M. C., Hatziioannou, T., & Bieniasz, P. D. (2021). High genetic barrier to SARS-CoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape. Nature, 10.1038/s41586–021–04005–0. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04005-0
[15] Townsend, J. P., Hassler, H. B., Wang, Z., Miura, S., Singh, J., Kumar, S., Ruddle, N. H., Galvani, A. P., & Dornburg, A. (2021). The durability of immunity against reinfection by SARS-CoV-2: a comparative evolutionary study. The Lancet. Microbe, 10.1016/S2666–5247(21)00219–6. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00219-6
[16] http://www.zcue.rs/uploads/files/vakcine_lat.html
[17] https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-10-20-21/04-COVID-Atmar-508.pdf
[18] Owen, D. R., Allerton, C., Anderson, A. S., Aschenbrenner, L., Avery, M., Berritt, S., Boras, B., Cardin, R. D., Carlo, A., Coffman, K. J., Dantonio, A., Di, L., Eng, H., Ferre, R., Gajiwala, K. S., Gibson, S. A., Greasley, S. E., Hurst, B. L., Kadar, E. P., Kalgutkar, A. S., … Zhu, Y. (2021). An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science (New York, N.Y.), eabl4784. Advance online publication. https://doi.org/10.1126/science.abl4784
[17] Morbidity and mortality from COVID-19 postvaccination breakthrough infections in association with vaccines and the emergence of variants in Bahrain. https://assets.researchsquare.com/files/rs-828021/v1_covered.pdf?c=1629920029
[18] Preprint: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.11.21266068v2.full.pdf
[19] Preprint: https://www.ahri.org/wp-content/uploads/2021/12/MEDRXIV-2021-267417v1-Sigal.pdf
[20] Preprint: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.21267432v2.full.pdf
Uredništvo i formatiranje teksta: Ketworks, Lektura: Dušica Božović